При проведении научных исследований эффективности и безопасности медицинских методов лечения «золотым стандартом» дизайна исследования обычно считается так называемое «проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое испытание».
Хотя это требование не является обязательным для всех видов медицинских исследований, но при изучении эффективности и безопасности новых — или уже существующих — методов лечения это правило действительно хорошо работает. В рамках данного эссе мы сосредоточимся на аспекте плацебо-контроля в клинических испытаниях.
Существуют две важные причины проводить клинические испытания с плацебо-контролем.
Во-первых, не следует применять лечение к пациентам, если оно не более эффективно, чем отсутствие вмешательства.
Во-вторых, не следует применять лечение, если оно приносит больше вреда, чем его отсутствие.
Эти причины важны для всех, кроме индустрии вакцин. У вакцинной индустрии есть долгая и постыдная история сокрытия неэффективности и токсичности своих продуктов за счёт использования ложных плацебо в клинических испытаниях своих препаратов.
Что такое плацебо и почему плацебо-контролируемые исследования важны?
Согласно словарю Merriam-Webster, плацебо определяется как:
1a: обычно фармакологически инертный препарат, назначаемый скорее для психологического облегчения пациента, чем для реального воздействия на заболевание
b: инертное или безвредное вещество, используемое, в частности, в контролируемых экспериментах для проверки эффективности другого вещества (например, лекарственного препарата)
Первое определение касается известного «эффекта плацебо» — наблюдаемой тенденции, при которой даже инертные или «фиктивные» методы лечения вызывают положительный эффект у некоторых пациентов.
Второе определение относится к процессу клинических испытаний. Здесь «плацебо» — это инертное лечение, используемое в «контрольной группе» клинического исследования — то есть в группе, которая не получает активное лечение. Контрольная группа обеспечивает корректную базу для сравнения с «группой лечения» — то есть с участниками, получающими исследуемую терапию. Важно отметить, что плацебо должно быть одновременно инертным (неактивным) и безвредным.
Причины использования настоящей плацебо-контрольной группы в клинических испытаниях очевидны. Сравнивая активную терапию с настоящим плацебо, можно сделать несколько важных выводов о лечении.
Во-первых, поскольку настоящее плацебо безвредно, можно, сравнивая вредные эффекты в группе лечения и в группе плацебо, выявить все нежелательные эффекты, вызванные лечением.
Например, если вредный эффект наблюдается одинаково часто как в группе лечения, так и в группе плацебо, его нельзя приписать лечению — он обусловлен другими факторами. Однако если вредный эффект возникает только в группе лечения (или значительно чаще или сильнее), он приписывается лечению.
Во-вторых, поскольку настоящее плацебо неактивно, можно, сравнивая ожидаемые или полезные эффекты в группе лечения с эффектами в группе плацебо, определить все положительные эффекты, вызванные лечением.
Например, если полезный эффект наблюдается в равной степени как в группе лечения, так и в группе плацебо, этот эффект не приписывается лечению, а объясняется другими факторами. (В таких случаях говорят, что эффект «не лучше плацебо».) Однако если полезный эффект — особенно ожидаемый — проявляется только в группе лечения (или возникает значительно чаще или сильнее), он приписывается лечению.
Должно быть очевидно, что корректное использование настоящего плацебо-контроля является необходимым условием для установления истины в клинических исследованиях медицинских вмешательств. Однако также понятно, почему недобросовестный исследователь может не захотеть использовать настоящее плацебо-контролируемое исследование, если он не хочет, чтобы правда о безопасности или эффективности лечения стала известна.
Странный случай клиники Кливленда, или почему в исследованиях вакцин используют «ложные» плацебо?
Если цель клинического исследования — честно определить, является ли медицинское вмешательство, как гласит известный лозунг, «безопасным и эффективным», то правильное использование настоящих плацебо-контролируемых исследований крайне важно.
Однако если цель исследования — провести вакцину через регуляторов FDA, вывести её на рынок, добиться широкого принятия пациентами и, возможно, включения в календарь вакцинации CDC, то корректно проведённое исследование с настоящим плацебо может оказаться для такого продукта смертным приговором. Более того, даже простое сравнение действия вакцины с отсутствием какого-либо вмешательства — без всякого плацебо — может выявить проблемы такого продукта.
Зимой 2024–2025 годов исследователи из престижной и вполне мейнстримной Кливлендской клиники провели крупное, хорошо спроектированное исследование, сравнив заболеваемость гриппом среди вакцинированных и невакцинированных сотрудников. Их выводы:
Это исследование выявило значительно более высокий риск гриппа среди вакцинированных по сравнению с невакцинированными в северном Огайо в период высокой активности гриппа сезона 2024–2025 годов.
Фактически у вакцинированной группы риск заражения гриппом в месяцы после вакцинации оказался выше на 27% по сравнению с невакцинированной группой. Исследователи предложили возможные объяснения этого, на первый взгляд, неудачного результата вакцинации, включая следующее:
…существует биологическая правдоподобность того, почему это может происходить. Антигенный импринтинг — это явление, при котором первое воздействие гриппа на иммунную систему через инфекцию или вакцинацию формирует спектр иммунного ответа на последующие инфекции или вакцинации, при этом преимущественно активируются клетки памяти, направленные на эпитопы исходного штамма, а не формируются новые ответы на текущие штаммы.
Результаты исследования Кливлендской клиники демонстрируют явление, которое в научной литературе по вакцинам часто называют «отрицательной эффективностью». Для обычных людей это означает «вред». Вакцина, которая увеличивает риск заболеть той болезнью, от которой должна защищать, причиняет вред.
Сравнение вакцин с отсутствием лечения — или с плацебо — выявляет этот вред. Специалисты по вакцинам нашли способ обойти это с помощью использования «ложных» плацебо.
Как индустрия вакцин использует «ложные» плацебо?
Это просто и легко — не говоря уже о научной строгости и этической корректности — включить в любое клиническое исследование вакцин настоящую плацебо-группу. Например, группа лечения получает вакцину, а контрольная группа — идентичную по виду инъекцию стерильного физиологического раствора.
Однако в вакцинологии настоящие плацебо почти никогда не используются. Почему?
Это не связано с реальными этическими соображениями. В испытаниях вакцин почти всегда участвуют здоровые люди. Никого не лишают потенциально спасительного лечения ради плацебо, как это иногда бывает в других областях медицины, например в онкологии или хирургии.
Единственное логичное объяснение — стремление скрыть нежелательные результаты.
Например, в недавнем и вызвавшем споры клиническом исследовании фазы 3 своей новой мРНК-вакцины против гриппа (которая фактически является генной терапией, выдаваемой за вакцину) компания Pfizer не сравнивала свой продукт с настоящим плацебо. Вместо этого было сделано следующее:
…мы случайным образом распределили здоровых взрослых в возрасте от 18 до 64 лет для получения либо квадривалентной modRNA-вакцины против гриппа (группа modRNA), либо лицензированной инактивированной квадривалентной вакцины против гриппа (контрольная группа) в сезон гриппа 2022–2023 годов в США, Южной Африке и на Филиппинах.
Давайте на секунду остановимся и подумаем. Вместо простого, дешёвого настоящего плацебо, например инъекции стерильного раствора, Pfizer — которая сама разработала и провела исследование — использовала так называемую «контрольную вакцину», представляющую собой обычную лицензированную вакцину против гриппа, применявшуюся в тот момент в Южной Африке и на Филиппинах.
Серьёзно?
Можно возразить, что они хотели показать превосходство новой вакцины над старой. Но это никак не оправдывает отсутствие третьей группы — с настоящим плацебо.
Результаты исследования дают вескую подсказку, почему Pfizer использовала «ложное» плацебо.
Что касается безопасности, почти по всем категориям побочных эффектов новая мРНК-вакцина показала более высокую частоту нежелательных явлений по сравнению с традиционной вакциной. Более того, побочные эффекты оказались настолько выраженными в самой важной возрастной группе — 65 лет и старше, — что Pfizer просто исключила все данные по этой группе из публикации в New England Journal of Medicine.
Представьте, как бы выглядели эти данные по безопасности при сравнении с настоящим плацебо. Неудивительно, что была выбрана «ложная» контрольная группа — фактически это были те вакцины против гриппа, которые имелись в распоряжении систем здравоохранения Филиппин и Южной Африки.
Тем не менее статья в New England Journal объявила «победу», заявив, что «профили нежелательных явлений были схожими в обеих группах», добавив:
Относительная эффективность modRNA-вакцины по сравнению с контрольной вакциной против гриппоподобного заболевания составила 34,5% (95% доверительный интервал [ДИ] от 7,4 до 53,9) на основании 57 случаев в группе modRNA и 87 случаев в контрольной группе; этот результат удовлетворял критериям как не меньшей эффективности (noninferiority), так и превосходства.
Pfizer заявляет, что «относительная эффективность» их вакцины составила 34,5%. Звучит не слишком впечатляюще. Но главное — это даже не абсолютное снижение риска. Это на 34,5% лучше, чем традиционная вакцина. А как новая вакцина сравнивается с отсутствием лечения вообще? Мы не знаем.
Перед нами пример словесной эквилибристики и откровенной недобросовестности. Вред теперь называется «отрицательной эффективностью». Худшие результаты — «сходными». Настоящие плацебо заменены на нечто под названием «контрольная вакцина».
(И если вам интересно, «noninferiority» — это просто язык клинических испытаний вакцин, означающий: «эта не хуже другой».)
Ни один медицинский продукт не должен допускаться на рынок и применяться к пациентам на основании «относительной эффективности».
В конце концов, эти продукты ведь не продвигаются для потребителей как «относительно безопасные и эффективные», не так ли?
Перевод статьи: Наталия Афончина
Редактор: Владимир Золоторев